药物设计学 · 免费试读
备考精编（系统复习版）（节选）
药物设计学—整理笔记
导论
1. 名词解释
① 药物发现
就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为基础的某种疾病和治疗靶点确定的基础和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体I、II、III、IV试验和上市销售。
② 药物设计
仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的药物设计。
③ 受体
生物体的细胞膜上或细胞以内能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异性大分子结构。
④ 配基
能与受体产生特异性结合（分子识别）的生物活性物质（包括信息分子和药物）。
⑤ 合理药物设计
根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（受体），再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具药理活性的先导物；或根据靶点 3D 结构直接设计活性配体。
⑥ 组合化学
用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。
⑦ 高通量筛选
运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。
⑧ 高内涵筛选
在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分
化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。
⑨ 外消旋转换
将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。
- 简答题
① 简述药物发现的基本阶段。
共包括 6 个阶段。
基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的 新化学实体(NCE)；
可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；
项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）；
非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。
临床研究：以人体为试验对象，确证 IND 的实际应用价值，确定该 IND 能否被新药审评中心批准投产及进入市场。进行人体I、II、III、IV试验。
注册申请：临床试验确证有效后，进入注册申请阶段，获得国家法定机构的批准，才能上市销售。
第一章
- 简答题
（1）化合物的三个来源。
① 天然产物的提取物；
② 通过组合化学合成的化合物，常以化合物组合库的形式提供；
③ 各研究机构合成积累的库存化合物。
（2）组合化学的基本特点。
采用不同构件同时合成大量的不同的化合物，步骤有限，操作相对简单，但是合成的化合物库内包含大量的化合物。主要特点：
a. 一步生成多种产物。（基本特点） b. 活性筛选的高通量化
（3）固相组合合成的优缺点。 优点： ① 产物纯化容易，一般只需过滤即可； ② 由于使用过量反应试剂，产物的产率、纯度较高； ③ 容易实现自动化操作。 缺点： ① 固相组合合成需要寻找简便、高效的反应； ② 需要比较合适的固相载体，连接分子以及将产物从固相上切割的断裂试剂选择也是重要的考虑因素； ③ 固相组合合成在反应过程中的监控不如液相方便、及时。
（4）固相载体的基本要求。 a. 一般为交联状高分子化合物，在反应溶剂中不溶解，但可溶胀； b. 化学性质应该相对稳定，在各步反应中呈惰性，在必要的时候，可以方便地与产物断开； c. 具有一定的机械强度，即抗磨、抗挤压性能，便于快速过滤操作。
（5）液相组合合成的优点和最大困难。 优点：① 不受反应类型限制，大多数文献报道的反应均适用； ② 无需设计连接分子和考虑裂解条件的影响； ③ 反应过程便于跟踪检测； ④ 无需切割裂解即可得到最终产物，比较方便，适合转化为工业化生产。 最大困难：反应的后处理比较麻烦，特别是产物的纯化工作。
（6）筛选的主要内容。 建立筛选学模型，对可能成为新药的化学物质进行药理活性的检测和试验，以求发现其药用价值和临床使用价值，为发展新药提供最初始的依据和资料。主要包括： ① 药物靶点的选择和确认；
② 筛选模型和方法； ③ 高通量及高内涵筛选。
（7）简述靶点发现的确证的步骤。 ① 构建与疾病相关的生物分子线索，利用基因组学、蛋白质组学及生物芯片技术等获取与疾病相关的生物分子信息，并进行分析与鉴定； ② 对相关的生物分子进行功能研究，以确定候选药物靶点的作用； ③ 验证靶点。
考场背诵速记版（节选）
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简答题
① 简述药物发现的基本阶段。共包括 6 个阶段。
基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的 新化学实体(NCE)；
可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；
项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）；
非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。
临床研究：以人体为试验对象，确证 IND 的实际应用价值，确定该 IND 能否被新药审评中心批准投产及进入市场。进行人体I、II、III、IV试验。
注册申请：临床试验确证有效后，进入注册申请阶段，获得国家法定机构的批准，才能上市销售。
第一章
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简答题
（1）化合物的三个来源。① 天然产物的提取物；
② 通过组合化学合成的化合物，常以化合物组合库的形式提供；
③ 各研究机构合成积累的库存化合物。
（2）组合化学的基本特点。
采用不同构件同时合成大量的不同的化合物，步骤有限，操作相对简单，但是合成的化合物库内包含大量的化合物。主要特点：
a. 一步生成多种产物。（基本特点） b. 活性筛选的高通量化
（3）固相组合合成的优缺点。 优点： ① 产物纯化容易，一般只需过滤即可； ② 由于使用过量反应试剂，产物的产率、纯度较高； ③ 容易实现自动化操作。 缺点： ① 固相组合合成需要寻找简便、高效的反应； ② 需要比较合适的固相载体，连接分子以及将产物从固相上切割的断裂试剂选择也是重要的考虑因素； ③ 固相组合合成在反应过程中的监控不如液相方便、及时。
（4）固相载体的基本要求。 a. 一般为交联状高分子化合物，在反应溶剂中不溶解，但可溶胀； b. 化学性质应该相对稳定，在各步反应中呈惰性，在必要的时候，可以方便地与产物断开； c. 具有一定的机械强度，即抗磨、抗挤压性能，便于快速过滤操作。
（5）液相组合合成的优点和最大困难。 优点：① 不受反应类型限制，大多数文献报道的反应均适用； ② 无需设计连接分子和考虑裂解条件的影响； ③ 反应过程便于跟踪检测； ④ 无需切割裂解即可得到最终产物，比较方便，适合转化为工业化生
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名词解释
① 基于功能的途径 基于功能的途径是针对疾病所有的功能异常来进行药物设计，从而寻找能够将异常细胞功能调节回归到正常的化合物。② 基于机制的途径
针对药物的作用机制，以药物作用的靶点为基础，考虑药物与靶点的作用过程，通过靶向特异性的机制而产生作用，并要模拟药物在体内的吸收、转运和代谢等动态过程。
③ 基于症状的途径
针对疾病特异性的症状或生理变化来进行药物设计，以期改善疾病的状况、达到治疗的目的。
④ 药物靶点的内涵
药物作用的靶点是指具有重要生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结构位点。
⑤ 基因敲除
该技术把编码目标蛋白的基因敲除，产生不再表达该蛋白的动物，研究该目标蛋白的功能，为靶点的特征提供很多有用的信息。
⑥ 反义技术
反义技术是针对对待研究靶点的核苷酸序列，设计并合成与之互补的 DNA 寡核苷酸系列。
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简答题
① 简述基于症状途径的药物设计的主要步骤。a. 建立疾病的模型，模拟所研究疾病的某些症状；
b. 进行模型的确证
利用临床上对该疾病有效的药物进行验证，以证明该模型的有效性；
c. 化合物的筛选
若被筛化合物的药效比现有药物有所提高，或者两者活性相当，但被筛化合物的毒副作用小，则可作为先导物；
d. 最后进行先导物优化
参考疾病模型筛选结果，考虑药动学性质和不良反应。
② 理想靶点的特点
① 药物作用于靶点对疾病治疗的有效性；
② 药物作用于靶点后引起的毒副反应小； ③ 便于筛选药物的靶点成药性。 ③ 功能基因组学研究内容。 ① 研究已知基因的序列与功能的关系； ② 从以常规克隆为基础的基因分析转向以序列和功能分析为基础的基因分离； ③ 从单个基因的致病机制研究转向多基因致病机制的研究； ④ 研究正常组织与病态组织、激活组织，病态组织与被治疗组织等的功能基因组和蛋白质组的区别； ⑤ 分析基因组与蛋白质组的结构与功能关系，总结规律。 ④ 基于靶点药物设计的主要任务。 主要任务 ① 发现和确证靶点的研究； ② 针对已经确证的靶点进行药物设计。 ⑤ 机制性靶点的优点。 基于机制性靶点的药物设计避免了单基因引起某种疾病的局限性，可以更广泛地进行应用。 ⑥ 针对基因性靶点进行药物设计的目的。 能开发出这样一种药物，能选择性地调节疾病相关基因或基因产物的作用，而对机体中其
题库训练版（节选）
1. 拓展练习
群集筛选又称为什么？
A. 库设计 B. 组合筛选 C. 库合成 D. 库筛选
答案：D
2. 拓展练习
组合化学通过什么手段将基本分子构建模块装配成不同的组合？
A. 通过物理或生物合成的手段 B. 通过化学或生物分析的手段 C. 通过化学或生物合成的手段 D. 通过化学或生物设计的手段
答案：C
3. 拓展练习
药物分子和受体结合的主要方式是什么？
A. 通过各种化学键连接 B. 通过氢键和范德华力连接 C. 通过静电相互作用连接 D. 通过离子键和共价键连接
答案：A
4. 拓展练习
Me Too 药物的设计要求我们对专利进行怎样的调研？
A. 只调研国外专利 B. 浅尝辄止的调研 C. 无需调研 D. 深入的调研
答案：D
5. 拓展练习
经典电子等排用来比较什么的相似性？
A. 原子或元素的相似性 B. 分子或基团的相似性 C. 化学反应或过程的相似性 D. 化合物或离子的相似性
答案：B
6. 拓展练习
竞争性抑制作用主要取决于什么？
A. S 和 E 的浓度 B. E 和 I 的浓度 C. S 和 I 的浓度 D. S 和 T 的浓度
答案：C
7. 拓展练习
CoMFA方法假定影响生物活性的相互作用通常是非共价力，这种相互作用包括哪些？
A. 范德华相互作用、共价相互作用、氢键相互作用和疏水相互作用 B. 共价相互作用、静电相互作用、氢键相互作用和疏水相互作用 C. 范德华相互作用、静电相互作用、共价相互作用和疏水相互作用 D. 范德华相互作用、静电相互作用、氢键相互作用和疏水相互作用
答案：D
8. 拓展练习
组合化学的基本特点之一是？
A. 四步生成多种产物 B. 两步生成多种产物 C. 三步生成多种产物 D. 一步生成多种产物
答案：D
9. 拓展练习
生物膜由水和有形物质组成，其中水占多少百分比？
A. 50% B. 60% C. 70% D. 80%
答案：D
10. 拓展练习
组合化学通过什么手段将构建模块装配成不同的组合？
A. 通过化学或生物分析的手段 B. 通过化学或生物合成的手段 C. 通过化学或生物制造的手段 D. 通过物理或生物合成的手段
答案：B
11. 拓展练习
哌替啶(度冷丁)和安那度尔的药效学如何？
A. 药效学相同 B. 药效学不同 C. 安那度尔药效更强 D. 哌替啶药效更强
答案：A
12. 拓展练习
泼尼松龙酸与氯代甲醇成酯后得到的软药名称是什么？
A. 氯替泼龙 B. 氯替泼诺 C. 氯替泼松 D. 氯替泼美
答案：B
13. 拓展练习
康得沙坦分子中含有哪两个酸性基团？
A. 羧基和四氮酸基 B. 羧基和四氮酸酯基 C. 羧基和四氮基 D. 羧基和四氮唑基
答案：D
14. 拓展练习
双氢麦司昔摩和硫代麦司昔摩都是什么的环状类似物？
A. γ—氨基丁酸 B. α—氨基丁酸 C. β—氨基丁酸 D. δ—氨基丁酸
答案：A
15. 拓展练习
研究一组化合物的生物活性与结构特征之间的相互关系时，采用哪种方法进行数据回归分析？
A. 用数理统计的方法 B. 用理化参数的方法 C. 用量子化学的方法 D. 用分子拓扑的方法
答案：A
16. 拓展练习
交联状高分子化合物在反应溶剂中的溶解性如何？
A. 在反应溶剂中可以溶解 B. 在反应溶剂中部分溶解 C. 在反应溶剂中不溶解，但可溶胀 D. 在反应溶剂中完全不溶胀
答案：C
17. 拓展练习
基于功能的途径是针对什么来进行药物设计？
A. 疾病所有的物理异常 B. 疾病所有的结构异常 C. 疾病所有的功能异常 D. 疾病所有的化学异常
答案：C
18. 拓展练习
双新戊酸阿扑吗啡在体内如何发挥作用？
A. 在体内可缓慢分解出原药，延长了作用时间 B. 在体内缓慢合成原药，缩短了作用时间 C. 在体内迅速分解出原药，缩短了作用时间 D. 在体内迅速合成原药，延长了作用时间
答案：A
19. 拓展练习
写出二进制半照法经几步反应的16种产物的过程？
A. 3步 B. 5步 C. 4步 D. 6步
答案：C
20. 拓展练习
改善药物动力学性质的方法包括刚-柔骨架的变换和什么变换？
A. 亲脂-极性骨架变换 B. 亲水-亲脂骨架变换 C. 亲脂-亲水骨架变换 D. 亲水-极性骨架变换
答案：A
全题目阅读版（节选）
1.
推导题 （1）以 A、B、C 三种氨基酸为构件，运用混分法进行 3 次混分偶合合成三肽的过程及筛选过程。 （2）写出索引组合合成过程和筛选方法。 （3）写出正交单照法经 8 步反应的 16 种产物的过程。 （4）写出二进制半照法经 4 步反应的 16 种产物的过程。
第二章
2.
药物的体内过程即 A、D、M、E 的中文名称及各自定义：分别为 吸收：药物从用药部位进入体循环的过程。 分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。 代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的 PH 或肠道菌从的作用下，发生结构转变的过程，此过程也称为生物转化。 排泄：药物或其代谢物排除体外的过程。